Wenzel labb

Antibiotikaresistens – en krissituation

Antibiotika, till exempel salvarsan, penicillin och gramicidin som var bland de första som upptäcktes, revolutionerade modern medicin – och tidigare dödliga sjukdomar blev lätta att behandla. Men detta är en priviligierad situation som kan förändras drastiskt under de kommande åren. Bakterier har en enastående genetisk förmåga att anpassa sig och bli resistenta mot existerande antibiotika.

Endast få nya antibiotika har utvecklats under de senaste decennierna, vilket gör det allt svårare att hålla tempo med uppkomsten av resistenta bakterier. För att förhindra en återgång till eran före antibiotika måste vi främja antibiotikaupptäckten och minimera utvecklingen och spridningen av antibiotikaresistens.

Det bakteriella cellhöljet

Nyckeln till att ta fram hållbara antibiotika är att utveckla substanser som ger litet utrymme för bakterier att anpassa sig och bli resistenta för snabbt. En strategi för att uppnå detta är att rikta in sig på det bakteriella cellhöljet. Denna komplexa struktur, som består av ett eller två lipidmembran och en cellvägg som består av sockerarter och aminosyror, skiljer cellen från den yttre miljön.

Ett intakt cellhölje är nödvändigt för att bakterier ska överleva och dess komplexitet förhindrar till stor del spontana resistensmutationer. Dessutom tolereras förändringar i cellhöljesstrukturen ofta dåligt, vilket ger mindre utrymme för bakterier att utveckla resistens.

Antibiotika som stör cellhöljets funktioner, såsom penicillin, är mycket framgångsrika vid behandling av infektioner. Men bara en bråkdel av möjliga mål i cellhöljet utnyttjas idag, vilket betyder att den outnyttjade potentialen är stor. 

Forskningslinjer

I vår grupp arbetar vi med forskningsprojekt som handlar om att förstå antimikrobiella verkningsmekanismer och resistensmekanismer. Vi karakteriserar hur antibiotika dödar bakterieceller och hur bakterier försvarar sig mot antibiotikaangrepp. Vi är intresserade av både grundläggande forskningsfrågor och nya tillvägagångssätt för antibakteriell terapi. Huvudsakligt fokus ligger på cellhöljet som gränssnitt mellan antibiotikaverkan och stressrespons, men vi driver även projekt kring DNA-skador, proteinaggregation och mikrobiella biosyntetiska processer.

Antimikrobiella verkningsmekanismer

Vår förståelse för hur antibiotika dödar bakterier på cellnivå är fortfarande mycket begränsad. Antibiotiska mekanismer har ofta setts som specifika, enstaka mål. Det finns dock allt fler bevis för att antibiotika hämmar bakterier på flera nivåer. Till exempel har etablerade antibiotika som daptomycin och tetracyklin andra mekanismer än man tidigare trott och interagerar med hittills okända mål.

I denna forskningslinje undersöker vi påverkan av en mängd olika antibiotika med olika mål på bakterieceller. Vi använder avancerad fluorescens- och elektronmikroskopi, spektroskopi och masspektrometritekniker. Med denna forskning bidrar vi inte bara till den grundläggande förståelsen av antibiotikaverkan utan skapar också fenotypiska referensprofiler för en mängd olika mekanismer som kan användas i jämförande verkningsstudier av nya läkemedelskandidater.

Med hjälp av stressrespons och fenotypiska referensprofiler undersöker vi verkningsmekanismerna för nya antibakteriella läkemedelskandidater, ledstrukturer och nanomaterial, till exempel antibiotikumet rhodomyrton, som kommer från växter, eller naturliga och syntetiska antimikrobiella peptider. Vi använder Gram-positiva och Gram-negativa bakterier, samt mykobakterier som modeller och fördjupar oss nu i studier av svampdödande verkningsmekanismer.

Vi är alltid intresserade av att samarbeta kring nya spännande föreningar!

Antibiotiska adjuvanser

Den andra pelaren i vår forskning är bakteriecellers reaktion på antibiotika. Vi vill förstå hur bakterier anpassar sig och blir toleranta eller resistenta och vårt fokus ligger på fenotypisk och inneboende antibiotikaresistens.

Hos gramnegativa bakterier är det yttre membranet den viktigaste strukturen som bidrar till inneboende antibiotikaresistens. Denna struktur hindrar antibiotika att nå sina mål, som vanligtvis sitter i det inre membranet eller cytoplasman i cellerna. Det innebär att gramnegativa bakterier i allmänhet är mycket mer motståndskraftiga mot antibiotika än grampositiva bakterier, som saknar ett yttre membran. Därför finns endast ett fåtal antibiotikaklasser tillgängliga för behandling av infektioner orsakade av gramnegativa patogener. Spridning av förvärvad antibiotikaresistens förvärrar situationen och lämnar oss med mycket begränsade möjligheter att behandla infektioner av gramnegativa bakterier.

I denna forskningslinje undersöker vi nya strategier för att övervinna bakteriernas inneboende resistensskapande barriär med Escherichia coli som modellorganism. Vi tillämpar också liknande principer på mykobakterier. De ligger evolutionärt sett närmare grampositiva bakterier, men utgör praktiskt taget samma problem för läkemedelsutveckling som gramnegativa bakterier, eftersom deras ogenomträngliga lager av mykolsyra också fungerar som en  yttre barriär.

Vi utforskar också olika adaptiva stressresponsmekanismer som induceras av antibiotikabehandling. Vi undersöker deras mekanismer och hur de främjer bakteriell överlevnad under antibiotikaexponering. Utöver dessa grundläggande forskningsfrågor utvärderar vi stressresponsproteiner som ytterligare antibiotikamål för att utveckla nya typer av antibiotiska adjuvanser.

Membransammansättning

Den huvudsakliga gränsytan mellan bakterieceller och deras miljö är det cytoplasmatiska membranet. Här känner cellerna av yttre stress och inducerar lämpliga anpassningsmekanismer. Bakteriemembran har länge setts som enhetligt enligt den klassiska membranmodellen. Men vi vet nu att de innehåller mikrodomäner som fyller specifika funktioner inom membranfysiologi.

Vår grupp är huvudsakligen intresserad av en nyligen upptäckt typ av membranmikrodomän som kännetecknas av hög membranfluiditet och som är involverad i cellhöljets uppbyggnad. Vi vill veta mer om egenskaperna hos och relevansen av dessa domäner och ta oss an problemet från olika vinklar; medicinska, miljömässiga och jordbruksmässiga. Vi undersöker speciellt deras inblandning i antibiotikamekanismer, antibiotika- och miljöstress och virulens.

Samarbeten

Vår grupp samarbetar med många partners runt om i världen. Vi är alltid intresserade av  nya tekniker som lämpar sig för våra forskningsfrågor såväl som nya intressanta antimikrobiella substanser för verkningsstudier.

För förfrågningar om nya samarbeten kontakta Michaela Wenzel: wenzelm@chalmers.se.

Jobba med oss?

Lediga tjänster

Alla lediga tjänster i vår grupp annonseras genom Chalmers lediga tjänster.

Om du vill arbeta i vårt labb som doktorand, kan du söka via den årliga utlysningen för ”excellence PhD positions” genom styrkeområdet Nano. De utvalda kandidaterna får en doktorandtjänst som de utöva hos valfri forskargrupp inanovetenskapsområdet på Chalmers, inklusive vårt labb.

Här hittar du aktuell utlysning: Excellence PhD positions in the field of Nanocience and Nanotechnologies
 

Detta är en återkommande utlysning som öppnar varje år i december och med deadline i mars. Om du missar en deadline, återkom gärna nästa sökperiod!

För frågor om kommande lediga tjänster eller möjligheten att söka externt postdokstipendium kontakta wenzelm@chalmers.se.

Projekt

Bakgrund

För att förhindra en återgång till tiden före antibiotikamåste vi främja antibiotikaupptäckt och minimera utveckling och spridning av antibiotikaresistens. För att uppnå detta är det viktigt att förstå de molekylära mekanismerna bakom antibiotikans aktivitet och de motåtgärder som bakterieceller använder för att förvärva tolerans eller resistens mot antibiotika. Denna kunskap är avgörande för att utveckla nya läkemedel och alternativa behandlingsstrategier.

Ett typiskt projekt i vår grupp

Vi är särskilt intresserade av cellhöljet. Det är inte bara den barriär som antibiotika behöver passera för att nå intracellulära mål utan också en viktig struktur som kan fungera som mål för antibiotika, dessutom finns många viktiga stressresponssystem där. Vi undersöker rollen av cellhöljet som både antibiotikamål och plats där bakteriella motåtgärder mot antibiotikastress sker. 

Projekt i vår grupp fokuserar ofta på nya antibiotikakandidater och strategier, på att karakterisera bakteriella resistensfaktorer eller på att utveckla nya metoder som tillämpas i analysen av antibiotiska verkningsmekanismer eller resistens. Studenterna kommer att närma sig dessa projekt med hjälp av avancerade cellbiologiska metoder, olika avbildningstekniker, fluorescensspektroskopi, genetiska och biokemiska metoder. Beroende på det individuella projektet kan lipid- och proteinanalyser, enkelmolekylavbildning och -omics-metoder också användas.

Hitta projekt

Aktuella tillgängliga examensarbeten finns i Exjobbsportalen. Du kan också  skicka en förfrågan till oss oberoende av utannonserade projekt!

Vi rekommenderar generellt 60 hp exjobb, eftersom detta ger studenterna mer tid att utveckla sina projekt. Vi kommer också att överväga 30 eller 45 hk, men alla projekt är inte lämpliga för kortare arbeten.  

Examensarbeten är vanligtvis individuella projekt, men grupprojekt kan diskuteras beroende på de individuella programkraven.

Startdatum är flexibelt, men vanligtvis startar exjobbprojekt i januari och augusti.

Har du en bakgrund inom en biologisk disciplin är det meriterande men vi kan överväga tvärvetenskapliga sökande och gör det från fall till fall. Samarbete med ett annat labb eller en annan avdelning är möjligt. Internationella studenter är alltid välkomna.

Alla projekt är utformade för att utföras på plats. Om du är intresserad av ett distansprojekt, vänligen kontakta oss.

Om du letar efter ett kandidatarbete eller annat projekt, till exempel ett Erasmus-studentutbyte, kontakta oss direkt.

Kontakt: wenzelm@chalmers.se

 

Alumner

Vi har haft många talanger hos oss − allt från erfarna postdoktorer till studenter som gör sitt första projektarbete. Alla våra alumner listas nedan.

Postdoktorer

Luna Baruah (2020-2023)
Rupa Rani (2022-2024)
Gabriela Marinho Righetto (2022-2024)

Doktorander

Ireny Abdelmesseh Nekhala Abdelmesseh (2021-2022)
Ann-Britt Schäfer (2019-2024, nu postdok hos oss)
Margareth Sidarta (2020-2024)

Masterstudenter

Charitha Sai Penumudi (2020-2021, nu doktorand hos oss)
Anuntxi Monsalve Inguiniz (2021)
Pauline Hammer úr Skúoy (2021-2022)
Priyanka Rawat (2021-2022)
Pragya Kamal (2021-2022)
Ana Isabel Lorente Martín (2021-2022)
Hashlin Pascananda Utami (2021-2022)
August Qvist (2022-2023)
Johanna Carlson (2022-2023)
Shubhda Dev (2023-2024)
Estelle Lucienne Dominique Prüske (2023-2024)
Padmanabhan Manoj (2024)

Kandidatstudenter

Ingrid Brännud (2020)
Julia Stevrell (2020)
Louise Stauber-Näslund (2020)
Mikaela Sjögren (2020)
Emelie Karlsson (2020)
Gabriel Nordblom (2020)
Olivia Johnsson (2022)
Emma Frisk (2022)
Aline Carvalho Nestgaard (2022)
Izabela Domagala (2022)
Oskar Blomqvist (2022)
Johannes Panagiotidis (2022)
Elisa van Leuven (2023-2024)

Gästforskare

Coralie Bianco (2020)
Arda Şems (2020)
Alizé Mouchard (2020-2021)
Kayla Nelin Sezer (2021)
Dilan Nisa Yilmaz (2021)
Paula Didelot (2022)
Lisa Doki-Thonon (2022)
Rahel Schaak (2022)
Aniqa Naeem (2022)
Mokshada Varma (2023, now postdoc in Elin Esbjörner’s group)
Aysha Arshad (2023)
Rajarajeshwari Ramamoorthy (2023-2024)
Lilli-Joelle Köhler (2024)

 

Nyheter och aktiviteter

• Tackling Antifungal Resistance: RAFT Project Secures Major Grant
• Mikroorganismer i fokus för Vetenskapsrådets anslag
• New Research Explores Treatment Strategies for Tuberculosis and Antibiotic Resistance
• Så kan bakteriers försvar bli måltavla för behandling
• Margareth Sidarta undersöker bakteriers försvarsmekanismer som måltavlor för behandling (från Chalmers intranät)
• Klass 8 fick lära sig om antibiotikaresistens på Chalmers
• Ökat forskningssamarbete om antibiotikaresistens
• Scholary Community Encyclopedia entry on bacterial mechanosensitive channels
• Strategi alternativ melawan bakteri super (presentation på indoesiska, Margareths presentation startar 00:58:58)
• New mechanism of antibiotic tetracycline discovered
• New mechanism of tetracycline discovered 
• Hälsosam bakterieflora skapar jord i balans 
• Membranaktive Antibiotika: Neue Mechanismen gegen ein altbekanntes Ziel
• Fem frågor till Michaela Wenzel (från Chalmers intranät)