Så kan bakteriers försvar bli måltavla för behandling

När det gäller det växande problemet antibiotikaresistens finns det globalt sett många liv att rädda genom lösningar vi redan har på plats i Sverige, enligt Michaela Wenzel. Det handlar bland annat om tillgång till rent vatten, ökad hygien − samt restriktioner för användning av antibiotika inom till exempel jordbruk. Men det räcker inte.

− För vi kan inte stoppa bakterierna från att utveckla antibiotikaresistens. Det är evolution och det får vi leva med. Självklart ska vi hitta nya substanser som kan fungera som antibiotika, men det är tidskrävande och dyrt. Därför krävs också strategier där vi tänker annorlunda, säger hon.

Michaela Wenzel är mikrobiolog och jobbar på institutionen för life sciences med fokus på bakteriell cellbiologi. Hon arbetar specifikt med hur antibiotika och bakterieceller interagerar på molekylär nivå − vad som händer när antibiotika påverkar celler och hur bakterierna försvarar sig. 

Cellhöljet livsviktigt − och därför en bra måltavla

Bakterier främsta skydd mot omgivningen är ett intakt cellhölje och förändringar av cellhöljet kan vara avgörande för cellens överlevnad. Därför är också cellhöljet en lämplig måltavla för framtidens behandlingar av bakteriella infektioner.  

− Olika betalaktam-antibiotika såsom penicillin, som slår ut bakterier genom att attackera bildningen av cellväggen, är en av de vanligaste behandlingarna idag, men då resistensen mot dem ökar behövs nya sätt att angripa cellhöljet, förklarar Michaela Wenzel.

För att förstå hur antibiotika påverkar olika komponenter i cellhöljet eller hur bakteriernas svar på antibiotika yttrar sig använder och utvecklar hennes grupp avancerade mikroskopimetoder i kombination med spektroskopi och olika omik-tekniker (storskalig analys av gener, proteiner eller andra utvalda molekyler i celler).

− Cellhöljet är både mycket välstuderat och samtidigt fruktansvärt outforskat. Det finns aspekter som vi helt enkelt inte kan mäta i levande bakterieceller, och artificiella modeller kan aldrig fullt ut fånga komplexiteten hos det levande systemet. Vi försöker utveckla och anpassa metoder för att studera dessa parametrar i cellhöljet i levande bakterieceller, i realtid och med superupplösning.

Undersöker molekyler som kan förändra membrankanaler 

Forskargruppen driver flera parallella projekt där man undersöker skyddande stressmekanismer som finns hos alla bakterier, och som inte är kopplade till evolutionär utveckling av resistens, för att hitta vägar att slå ut dem. Bland annat undersöker man membrankanaler i cellens hölje som transporterar molekyler ut ur cellen.

Kanalernas naturliga funktion är att släppa ut molekyler från cellerna vid hypoosmotisk stress (anpassning till miljöer med låg salthalt). Antibiotika som riktas mot cellhöljet utlöser samma svar hos cellen. Om man blockerar kanalen blir bakterierna känsligare för antibiotikan. Samtidigt finns det specifika klasser av antibiotika som kan ”kidnappa” kanalerna när de är öppna och utnyttja dem för att ta sig in i cellerna. Därför kan ämnen som fungerar både som hämmare och aktivatorer av dessa kanaler vara användbara, beroende på vilket antibiotikum som används.

− Vi försöker hitta molekyler som kan förändra funktionen på kanalerna, antingen för att hämma eller för att aktivera kanalen. Strategin är att använda dessa molekyler samtidigt som man utsätter bakterierna för olika grupper av redan existerande antibiotika för att kunna få ut maximal effekt av dem. Det blir en slags kombinationsbehandling där val av antibiotika styr om vi vill aktivera eller stänga kanalen, säger Michaela Wenzel.

Metoder för att komma åt svårbehandlade bakterier

Forskargruppen är också del av ett samarbetsprojekt där fokus ligger på så kallade icke-växande celler. Vissa bakterier kan gå in i ett vilande stadie då de utsätts för ogynnsamma förhållanden och de stänger då ner sin metabolism. I detta stadie är cellerna motståndskraftiga mot antibiotika och är därför svårbehandlade. De ligger därför bakom många fall av latenta och återkommande infektioner, såsom tuberkulos. 

För att döda de icke-växande cellerna måste man fokusera på antibiotika som inte angriper metaboliska processer utan cellulära strukturer som är livsnödvändiga för cellerna. Det är känt sedan tidigare att flera vanliga antibiotikasorter som blockerar bakteriers DNA- eller proteinsyntes också bidrar till en ökad produktion av reaktiva syreradikaler. Reaktiva syreradikaler är giftiga för cellerna, så ökad produktion av dessa ökar antibiotikans effektivitet

− I studien tittade vi på hur antibiotika som påverkar membranet hos vilande bakterier dödar cellerna. Vi hittade en ny mekanism för hur störning av bakteriell cellandning orsakar ökad produktion av en reaktiv syreradikal, superoxid, som i sin tur leder till celldöd, berättar Michaela Wenzel.

Ska utveckla nya sätt att bekämpa svampinfektioner

Forskningssamarbeten av den här typen ligger henne varmt om hjärtat. Dels för den egna utvecklingen som forskare, dels för att samarbeten både inom det egna forskningsområdet, men speciellt över olika discipliner, krävs för att forskning och strategier mot antibiotikaresistens ska få maximal effekt. 

I november 2024 beviljades ett konsortium där Michaela Wenzels forskargrupp ingår ett JPIAMR-anslag för att ta sig an problemet kring ökande resistens mot svampdödande medel världen över − med fokus på nya angreppssätt för bekämpning.

− Anslaget går till ett tvärvetenskapligt och internationellt konsortium som försöker utveckla metallföreningar för att bekämpa svampinfektioner av olika slag. Det är första gången vi tar oss an svamp specifikt, så det är ett mycket spännande samarbete som tar sin start nu för oss, säger Michaela Wenzel.  

"Tvärvetenskapliga möten är vår stora styrka"

Förutom att vara forskningsledare är hon också biträdande centrumföreståndare för Centrum för antibiotikaresistensforkning i Göteborg (CARe) som är ett samarbete mellan Chalmers, Göteborgs universitet, Sahlgrenska sjukhuset och Västra Götalandsregionen och innefattar över 150 forskare. CARe initierar och gynnar forskningssamarbeten men agerar också rådgivare till såväl regering som FN:s miljöprogram UNEP, och man deltar aktivt informations- och utbildningsprojekt för till exempel skolelever.  

− Här sker tvärvetenskapliga möten mellan forskare i väldigt skilda fält som samhällsvetenskap, miljö, etik, matematik och biologi − och det ser jag som vår stora styrka. Vi tittar inte på frågan bara ur ett medicinskt perspektiv. Fokus är att föra människor samman och nu har vi en plattform för nytänkande samarbeten som kanske aldrig annars skulle ha uppstått. Dessutom bidrar vi alla till en bra och samlad bild över läget idag, säger Michaela Wenzel.

Michaela Wenzel om…

Att bli forskare

− Jag har alltid velat forska. Redan som barn hade jag ett leksaksmikroskop och undersökte allt jag kom över. Efter att jag såg filmen ”Outbreak” började jag samla på data om infektionssjukdomar. Jag hade en labbrock och provrör och lekte att jag var en forskare som tog fram botemedel mot smittsamma sjukdomar.

Vad som motiverar henne i arbetet  

− Jag älskar flexibiliteten som är inbyggd i ett akademiskt uppdrag. Ibland ligger fokus mer på själva forskningsprojekten, ibland på undervisning, aktiviteter för skolor och allmänheten eller att ingå i sammanhang där man kan påverka beslutsfattare. Allt ryms inom en och samma roll och jag får en varierad vardag utan att behöva byta arbete. Som 19-åring sa jag att jag skulle ha ett jobb som inte innebär samma sak varje dag då det var min största skräck − och idag är jag precis där jag vill vara.

Ihärdighet som drivkraft

− Under min doktorandperiod tittade jag på hur antibiotika interagerar med bakteriella membran, men då fanns det inga metoder som jag kunde använda för att undersöka de specifika mekanismerna jag var intresserad av. När det tog stopp − det var då som ämnet blev riktigt intressant för mig. Trots, eller kanske på grund av, att jag fick rådet att inte fortsätta gjorde jag några experiment till och de ledde till att jag kunde visa på en dittills okänd mekanism. Det blev en aha-upplevelse och en bekräftelse på att jag gjorde rätt i att gå en annorlunda väg.

Att skriva ansökningar till forskningsanslag

− Jag tycker att processen liknar de lekar jag lekte som barn när jag skapade fritt ur min fantasi, när jag skapade världar i lego. Jag har mina grundförutsättningar, men det står mig fritt att välja vilken väg ska jag ta, vilket bygge jag ska göra och vad jag ska fylla det med. Jag gillar den här delen av forskaruppdraget, att planera och bestämma riktning på forskningen. 

Vikten av samarbeten

− Jag vill verkligen samarbeta med människor som kan se och förstå saker bortom det jag kan se. Jag är ingen Einstein − jag vet verkligen inte allt − utan behöver andras perspektiv på saker jag inte kan. Jag har ett väldigt spännande samarbete som är i uppstart som handlar om djuphavsbakterier – och jag känner mig lika uppspelt inför det som när jag såg ”Outbreak” för första gången.