Nästa generations modellering av human metabolism

− Human1 kommer att förändra hur forskare utvecklar och tillämpar modeller för att studera människokroppen, både i friskt tillstånd samt vid olika sjukdomar säger projektledaren Jens Nielsen, professor i systembiologi på institutionen för biologi och bioteknik, om modellen som nyligen publicerades i den vetenskapliga tidskriften Science Signaling.

Metabolism är det nätverk av kemiska reaktioner som förser celler med de byggstenar och den energi som krävs för att upprätthålla liv. Att studera de individuella komponenterna och hur de fungerar som delar i ett sammanhängande system är avgörande för att kunna forska kring hälsa och hitta botemedel mot sjukdomar som kraftig övervikt, diabetes, högt blodtryck och cancer. För att studera ett sådant komplext system har beräkningsverktyg, till exempel så kallade ”genome-scale”-modeller, utvecklats. 

Human1 − den mest avancerade mode​llen

Enligt forskarna är Human1 är den nyaste och mest avancerade modellen hittills. Modellen sammanför decennier av forskning inom biokemi och modellering till en högkvalitativ källa över 13 000 biokemiska reaktioner, 4 100 metaboliter, och 3 500 gener som är inblandade i metabolism hos människor.

Till skillnad från tidigare humanmodeller har Human1 utvecklats i ett offentligt online-arkiv som spårar alla förändringar till modellen. 

− Det primära syftet med detta ramverk är att säkerställa transparens och reproducerbarhet. Vi vill tillhandahålla ett system som andra i modelleringssamhället kan bidra till och samarbeta kring kontinuerligt, säger Jonathan Robinson, medförfattare till studien och forskare på infrastrukturen CSBI (Computational Systems Biology Infrastructure) på institutionen för biologi och bioteknik. 

I studien integrerade forskarna Human1 med genuttrycksdata från hundratals olika celltyper från tumörer och friska vävnadsceller. Integrationen avslöjade skillnader i metabolismen med klinisk relevans. Till exempel hittade man potentiella måltavlor för läkemedel mot lever- och blodcancer. Dessutom visade man att Human 1 kan förutsäga effekten av när gener slås ut med väsentligt större noggrannhet än i tidigare humanmodeller. 

"Betydande framsteg inom modellering av metabolism"

En stor begränsning för tidigare modeller har varit svårigheter att simulera realistiska reaktionshastigheter då det inte har varit möjligt att göra de mätningar som krävs för detta. Men forskarna visade att användning av ett ramverk för begränsning av mängd enzym för reaktionerna i Human1 gjorde det möjligt att förutsäga realistisk tillväxt och hastigheter för produktion samt konsumtion av metaboliter utan att behöva genomföra dessa mätningar. 

− Det här är ett betydande framsteg inom området för modellering av människans metabolism, säger Jens Nielsen, och fortsätter: 

− Ramverket låser nu upp många kraftfulla tillvägagångssätt som tidigare bara varit möjliga för att studera mikrober, och det kommer att möjliggöra ett brett spektrum av användningsområden för modellen när det gäller att studera metabola sjukdomar. 

Metabolic Atlas −​​ kartläggning av metaboliska reaktionskedjor

Parallellt med Human1 utvecklade forskarna Metabolic Atlas, en onlineresurs för att utforska och visualisera modellen. Webbplatsen tillhandahåller en kartläggning av metaboliska reaktionskedjor i 2D- och 3D för olika delar av cellen, och länkar innehåll till andra biokemiska databaser. 

Projektet leds av professor Jens Nielsen tillsammans med en forskargrupp från institutionen för biologi och bioteknik vid Chalmers, i samarbete med Human Protein Atlas (HPA) och National Bioinformatics Infrastructure Sweden (NBIS). Studien finansierade av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse. 

Läs artikeln i Science Signaling: An a​tlas of human metabolism 

Science for Life Laboratory

• Science for Life Laboratory, SciLifeLab, är en forskningsinstitution för utveckling av molekylär biovetenskap i Sverige. 
• SciLifeLab startade 2010 som en gemensam satsning av fyra universitet: Karolinska Institutet, Kungliga Tekniska Högskolan, Stockholms universitet och Uppsala universitet.
• Centret ger tusentals forskare tillgång till en mängd olika avancerade infrastrukturer inom biovetenskap, vilket skapar en unik miljö för hälso- och miljöforskning på högsta nivå.
• Mer information om SciLifeLAb​

Metabolic Atlas 

• Metabolic Atlas är ett program som drivs av professor Jens Nielsens forskargrupp vid Chalmers tekniska högskola i samarbete med National Bioinformatics Infrastructure Sweden (NBIS). 
• Programmet startade 2010 med målet att identifiera alla metaboliska reaktioner i människokroppen, inklusive kartläggning av aktiva reaktioner i celler, vävnader och organ.
• Den nya versionen av Metabolic Atlas tillhandahåller flera olika resurser:
  (i) en uppdaterad ”genom-scale”-modell av metabolismen för mänskliga celler. Denna modell är baserad på sammanslagning av information från flera olika tidigare modeller och är den mest omfattande modellen för metabolism hos människor hittills.
  (ii) ett visualiseringsverktyg som ger en översikt över metabolismen i mänskliga celler. Genom överföring av data från Human Protein Atlas (HPA) eller andra källor är det möjligt att visualisera olika metaboliska funktioner i olika celler, till exempel i cancerceller kontra normala celler.
  (iii) en interaktionskarta som visualiserar hur varje enzym är kopplat till andra enzymer via gemensamma metaboliter.
  (iv) en metabolisk modell där mängden enzym begränsas, som möjliggör en prediktiv modellsimulering av människans metabolism i olika celler och vävnader. 
• Resurser från Metabolic Atlas har resulterat i mer än 100 forskningsartiklar om metabolism i mänskliga celler och har resulterat i identifiering av nya biomarkörer och potentiella måltavlor för läkemedel. 
• Mer information om Metabolic Atlas​ 

Human Protein Atlas

• Human Protein Atlas (HPA) är ett program med bas i Science for Life Laboratory (Stockholm) och startade 2003 med målet att kartlägga alla de mänskliga proteinerna i celler, vävnader och organ genom integrering av olika -omiktekniker, inklusive antikroppbaserad infärgning av proteiner, masspektrometribaserad proteomik, transkriptomik och systembiologi. 
• All data i kunskapsresursen är öppen och fri att använda för forskare både inom akademin och industrin för studier av proteinsammansättning hos människor.
• Version 19 består av sex separata delar, var och en med fokus på en särskild aspekt av analysen av den mänskliga proteinuppsättningen:
  (i) Vävnadsatlasen visar fördelningen av proteinerna över alla viktiga vävnader och organ i människokroppen.
  (ii) Cellatlasen visar den subcellulära lokaliseringen av proteiner i enstaka celler.
  (iii) Patologiatlasen visar proteinnivåers påverkan på överlevnad hos patienter med cancer.
  (iv) Blodatlasen visar profilerna för blodceller och proteiner som kan detekteras i blodet.
  (v) Hjärnatlasen visar fördelningen av proteiner i hjärnan hos människor, mus och grisar.
  (vi) Metabolic Atlas visar vilka metaboliska reaktionskedjor som är tillgängliga i olika mänskliga vävnader.
• Human Protein Atlas-programmet har redan bidragit till tusentals publikationer inom humanbiologi och olika sjukdomar och det har valts ut av organisationen ELIXIR​ som en europeisk kärnresurs på grund av dess grundläggande betydelse inom life science. 
• Mer information om Human Protein Atlas​