Forskare vid Chalmers har visat att proteinet Atox1, som finns i högre koncentration i bröstcancerceller, deltar i den process som gör att cancercellerna börjar röra sig från den primära tumören och bildar metastaser i andra delar av kroppen. Detta gör proteinet till en potentiell biomarkör för bedömning av sjukdomens aggressivitet, men också till en möjlig måltavla för nya läkemedel. Resultaten publicerades nyligen i tidskriften PNAS.
Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor världen över. I Sverige insjuknar cirka 20 kvinnor varje dag. Tidig diagnostisering och behandling av bröstcancer är avgörande för överlevnadsgraden. De flesta dödsfall relaterade till bröstcancer beror på att cancern sprider sig, det vill säga att cancerceller lämnar huvudtumören och bildar metastaser i andra delar av kroppen, till exempel skelettet, levern eller lungorna. Men de molekylära mekanismerna bakom migration, det vill säga spridning, av cancerceller, har inte varit kända.
Bröstcancer sammanfaller med högre kopparnivåer i tumörer
Tidigare studier har visat att bröstcancer, likt andra cancersorter, sammanfaller med högre nivåer av koppar i blod och tumörceller hos patienterna. Men man har inte vetat exakt vad cancercellerna använder denna extra koppar till.
Koppar och andra metalljoner är livsviktiga för många av cellernas biologiska funktioner och krävs i små, men kontrollerade mängder, för att kroppen ska fungera bra. Fria kopparjoner är farliga och all koppar i vår kropp är bunden till proteiner. Koppar får vi i oss med maten och den transporteras sedan till rätt ställen med hjälp av transportproteiner.
Atox1 finns i framkant av cancerceller i rörelse
Forskare på Chalmers har nu identifierat ett kopparbindande protein som tydligt påverkar bröstcancercellernas migration.
− Det finns kliniska prövningar med cancerbehandling där man brett försöker minska mängden koppar i kroppen, men vi fokuserar istället på de proteiner som metallen binder till. Med hjälp av en databas identifierade vi först alla kopparbindande proteiner som finns, och sedan jämförde vi mängden av dessa proteiner i cancerceller mot friska celler. Atox1 var ett av de kopparbindande proteiner som fanns i högre koncentration i bröstcancer, säger Pernilla Wittung-Stafshede, professor i kemisk biologi.
Atox1 är en så kallad koppartransportör. Detta protein transporterar normalt koppar till behövande proteiner i våra celler. Forskarna fann nyligen att Atox1 placerade sig i framkanten av cancerceller som rör sig, vilket indikerade att proteinet kan vara involverat i cellernas rörelse. Detta gav uppslag till den nu publicerade studien.
Spårade rörelsemönster hos cancerceller
Genom att använda avancerad videomikroskopi på levande celler kunde chalmersforskarna observera och spåra rörelsemönstret hos hundratals enskilda cancerceller, med och utan närvaro av koppartransportproteinet Atox1. Genom att analysera cellernas hastighet och riktning kunde forskarna fastställa att bröstcancerceller med och utan Atox1 agerade mycket olika.
− Ingen har tidigare studerat hur ett kopparbindande protein påverkar bröstcancercellers rörelsemönster. Vår metod ger hög upplösning och experimenten har varit tidskrävande, men så fick vi också ett tydligt resultat. Vi kunde påvisa att cellerna förflyttade sig med högre hastighet och över längre sträckor då Atox1 var närvarande jämfört med samma slags celler som saknade proteinet, säger Stéphanie Blockhuys, postdok och förstaförfattare till studien.
Atox1 stimulerar cellens rörelse
Andra experiment visade att Atox1 driver på cellens rörelse genom att stimulera en reaktionskedja bestående av ett annat koppartransportprotein, ATP7A, och enzymet lysyloxidas (LOX). De fann att Atox1 levererar koppar till ATP7A som i sin tur ger metallen till LOX i en synkroniserad reaktion. LOX behöver koppar för att bli funktionellt och man vet sedan tidigare att enzymet är inblandat i reaktioner som tillåter bröstcancerceller att förflytta sig.
− Våra experiment visar att om Atox1 blockeras minskar aktiviteten hos LOX. Proteinet får helt enkelt inte tillräckligt med koppar för att möjliggöra cellspridning, säger Stéphanie Blockhuys.
Höga Atox1-nivåer sammanfaller med lägre överlevnad
Parallellt analyserade forskarna en databas med rapporterade transkriptionsnivåer av Atox 1 hos bröstcancerpatienter – tillsammans med information om patienternas överlevnad. De fann att tumörer med höga Atox1-nivåer sammanföll med drastiskt lägre överlevnad. Den molekylära mekanism som forskarna identifierade i sina cellexperiment verkar alltså spela roll för patienternas sjukdomsförlopp.
Denna nya information indikerar att Atox1 skulle kunna vara en biomarkör för att bedöma hur pass aggressiv en viss patients bröstcancersjukdom är. Informationen skulle också kunna användas för att avgöra om det passar med behandling som tar bort koppar i kroppen. Atox1 skulle också kunna bli en måltavla för blockerande läkemedel.
− Det vi funnit vad gäller bröstcancer kan ha betydelse för andra cancersjukdomar också. Hur cellerna rör sig är en fundamental process för spridning av alla sorters cancersjukdomar, säger Pernilla Wittung-Stafshede.
Forskarna kommer nu att överföra experimenten från celler till små djurmodeller, samt undersöka om det finns andra kopparbindande proteiner som är inblandade.
Läs den vetenskapliga artikeln i PNAS: Single-cell tracking demonstrates copper chaperone Atox1 to be required for breast cancer cell migration
Läs också: Evaluation of copper chaperone ATOX1 as prognostic biomarker in breast cancer
Kontakt
- Professor, Kemisk biologi, Life Sciences